Awal

Medel sertai Universidad Católica pada usia 12 tahun. Jurulatih beliau, Mario Lepe meletakkan beliau di posisi penyerang. Pada 20 Julai 2009, beliau sertai Boca Juniors dengan bayaran sebanyak $2.5 juta. Medel menjaringkan dua gol ketika menang 2–0 ke atas River Plate pada 25 Mac 2010.

Sevilla

Medel berpindah ke Sevilla dengan bayaran sebanyak 3 juta euro pada 28 Januari 2011 dengan kontrak empat tahun setengah. Pada hari yang sama, kelab itu juga menandatangani Ivan Rakitić. Pada 12 Februari, beliau membuat debut untuk Sevilla ketika tewas 3-2 menentang Racing Santander. Beliau membantu Sevilla menjaringkan gol untuk gol seri 1-1 menentang FC Barcelona pada 12 Mac.

Cardiff City

Pada 11 Ogos 2013, Cardiff City mengesahkan bahawa mereka menandatangani Medel dari Sevilla sebanyak 11 juta euro, iaitu rekod baru kelab dalam kontrak empat tahun. Beliau membuat debut untuk Cardiff pada 17 Ogos ketika tewas 2-0 kepada West Ham United. Beliau menerima anugerah pemain terbaik perlawanan ketika menang mengejut 3-2 ke atas Manchester City pada 25 Ogos.

Internazionale

Selepas Cardiff turun dari divisyen pertama, Medel berpindah ke Internazionale denga bayaran sebanyak £10 juta pada 9 Ogos 2014. Beliau membuat debut untuk Inter pada 31 Ogos ketika seri 0-0 menentang Torino.